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La historia tiene lugar en 1998 en una ciudad del Medio Oeste de Estados Unidos llamada Raccoon City, donde una organización multinacional llamada Corporación Umbrella se muestra como un conglomerado que posee ramas de investigación, desarrollo y comercio de todo bien y servicio que exista, pero que en realidad es la cubierta para una industria de desarrollo y venta de armas —especialmente biológicas— de última tecnología.
La serie comienza con un escape del T-Virus en la mansión Spencer, que se encuentra a las afueras de Racoon City. En esta mansión los trabajadores de Umbrella se convierten en zombis y los STARS deben sobrevivir. Además de los zombis, los protagonistas de esta serie deben enfrentarse a diversas criaturas o mutaciones creadas por Umbrella y a los distintos virus.
Las entregas comienzan durante o después de la gran oleada destructiva inicial. En esta situación el protagonista, usualmente un miembro del equipo STARS, debe sobrevivir y buscar la forma de escapar mientras se enfrenta a los zombis y monstruos no sólo nacidos del contacto con los muertos, sino también de otros que se han fugado de los laboratorios de desarrollo de armas biológicas de Umbrella.
El contexto bajo el que se desarrolla la historia sólo se vislumbra a medida que avanza el juego; los diferentes personajes y lugares que visita el jugador proporcionan pistas respecto a lo que sucedió a la gente y lo que debe hacer.
Todo comienza en la ficticia localidad de Raccoon City (literalmente ‘ciudad mapache’), una tapadera para un emplazamiento secreto de Umbrella. Allí se investigaba una nueva arma biológica llamada Virus-T, que permite la reactivación de tejido muerto a escala celular; sin embargo, una falla de contención indeterminada hace que el virus escape, contaminando la ciudad y los alrededores.